Vincenzo CASOLARO | Projects

IMMUNOFENOTIPO DELLE CELLULE T NEI PAZIENTI ATOPICI

L’attivazione di CRTH2 promuove diverse funzioni delle cellule Th2, come la produzione di citochine, la resistenza all’apoptosi e la chemiotassi verso i siti di infiammazione allergica. La PGD2 prodotta principalmente dai mastociti attivati dall’interazione con allergeni specifici costituisce pertanto un segnale importante per la generazione e il mantenimento di un infiltrato infiammatorio costituito da cellule Th2 ed altre cellule CRTH2+ come i basofili, gli eosinofili e le innate lymphoid cells di tipo 2 (ILC2). È stato tuttavia documentato che anche le cellule Th2 sono in grado di produrre livelli sostanziali di questo mediatore eicosanoide, che potrebbe quindi agire su queste cellule con un meccanismo autocrino o paracrino, promuovendone l’espansione. Il gene che codifica CRTH2, GPR44, è localizzato nel cromosoma 11, in una regione altamente polimorfica e sede di un significativo linkage genetico con il fenotipo asma. Abbiamo verificato che almeno uno dei polimorfismi descritti, osservato in circa il 25% dei pazienti con asma, è associato con un’aumentata stabilità del trascritto di GPR44 e un’aumentata espressione di CRTH2 sulle cellule T circolanti. Considerando il possibile ruolo dell’asse PGD2-CRTH2 nell’acquisizione, mantenimento e funzione del fenotipo Th2, queste evidenze potrebbero in parte spiegare l’aumentata predisposizione a sviluppare risposte adattative Th2-dipendenti nei pazienti atopici. Sulla base di queste evidenze, è lecito ipotizzare che nei pazienti con atopia possa essere evidenziata un’aumentata espansione delle cellule T CRTH2+ circolanti. Questa tesi sembrerebbe confutata in uno studio condotto dal gruppo di Leicester che non documenta differenze in tal senso tra una popolazione di asmatici e i relativi controlli. Va tuttavia precisato che la popolazione studiata comprendeva pazienti con asma intermittente verosimilmente con diversi livelli di esposizione all’allergene. Come infatti documentato da Durham e collaboratori, l’esposizione controllata ad allergeni stagionali in pazienti con rinite sottoposti a provocazione nasale influisce significativamente sul numero di cellule CRTH2+ circolanti. Ad ulteriore sostegno di questa ipotesi, un aumento significativo della frequenza di queste cellule è stato documentato in studi su pazienti affetti da patologie infiammatorie croniche o persistenti Th2-mediate, come la dermatite atopica e la sclerodermia. Nei pazienti con sclerodermia abbiamo documentato una correlazione diretta tra il numero di cellule T CRTH2+ circolanti e l’estensione dell’interessamento cutaneo o la presenza di pneumopatia interstiziale. In linea con queste evidenze, i nostri dati preliminari indicano con chiarezza che queste cellule sono più numerose in pazienti con asma o rinite persistente. È scopo di questo studio, pertanto, verificare se l’espansione delle cellule Th2 circolanti, identificate mediante analisi citofluorimetrica dell’espressione di superficie di CRTH2, sia correlata al livello di esposizione ad allergeni stagionali o perenni, alla gravità del quadro clinico ed al livello di ostruzione delle vie respiratorie. CRTH2 è stato in diverse occasioni proposto come bersaglio terapeutico nell’asma ed in altre condizioni su base atopica. Il ramatroban, un antagonista non selettivo dei ligandi di CRTH2 e del recettore per il trombossano A2, è dotato di moderata efficacia in pazienti con asma. È peraltro in corso di sperimentazione l’impiego di antagonisti biologici di CRTH2, verosimilmente caratterizzati da maggiore selettività ed efficacia. Pertanto, questo studio potrebbe fornire ulteriori basi razionali, e un modello di riferimento, per l’impiego di questi farmaci in pazienti con asma e atopia.